ABO新生儿溶血病因孕妇与胎儿ABO血型不符而引起。多见于O型孕妇，尤其多见于O型孕妇和A型胎儿。
因胎儿红细胞具有从父亲遗传而来，而又为母亲红细胞所缺乏的抗原，此种红细胞血型抗原在胎儿时期进入母体，刺激母体产生相应的血型抗体，此种血型抗体中的IgG抗体透过胎盘进入胎儿体内与胎儿红细胞抗原产生抗原抗体反应，破坏胎儿红细胞而引起新生儿溶血病。
通常，母亲血型为O型，父亲血型为A型、B型和AB型时多发此病。由于天然的抗A或抗B抗体（IgM）的分子大，不能通过胎盘进入胎儿血循环，而母亲为O型者比A型或B型人更容易产生抗A或抗B的IgG抗体，IgG抗体则能通过胎盘进入胎儿血循环，引起溶血病。
也并不是所有O型血妈妈所生的宝宝都会发生溶血病，而是有的宝宝会发病，有的宝宝不发病，有的症状轻，有的症状重。这与母亲抗体的量多少，抗体与胎儿红细胞的结合程度，A或B抗原的强度及胎儿代偿性造血能力有关。ABO溶血病也可发生在第一胎，这是由于自然界存在着与A或B抗原相类似的物质，O型血母亲在孕前常已接触到，随后这些类似血型抗原物质可刺激O型血母亲产生A或B抗体，当母亲怀孕后此抗体可通过胎盘进入胎儿体内而引起溶血。>>>预防新生儿溶血症
所以建议备孕爸爸妈妈在孕前做个检查，确保胎儿健康，预防溶血病的发生。